真正的致病机制并不清楚。多数学者认为与遗传、损伤（如刮宫和剖宫产）、高雌激素血症、病毒感染有关。通过对子宫腺肌症标本进行连续切片检查，发现子宫肌层中的内膜病灶与宫腔面的子宫内膜有些是直接相连的，故一般认为多次妊娠和分娩时子宫壁的创伤和慢性子宫内膜炎可能是导致此病的主要原因。此外，由于子宫内膜基底膜下缺乏粘膜下层，且子宫腺肌病常合并有子宫肌瘤和子宫内膜增生过长，故有人认为基底层子宫内膜侵入肌层可能与高雌激素的刺激有关。

    将手术取下的肥大子宫切开观察，可以发现有新鲜或陈旧的子宫肌层出血，这是异位的子宫内膜组织在子宫肌层造成的表现。有些在子宫肌层的异位内膜组织甚至会有增殖、分泌、蜕膜化等类似月经周期的变化。虽然对尸检及因病切除子宫的标本作连续切片检查，发现10～47％的子宫肌层中有子宫内膜组织，但其中仅70％有临床症状。